转化生长因子β（TGF-β）是一个结构相关蛋白家族，由TGF-β、activins/inhibins（激活素/抑制素）和骨形态发生蛋白（BMP）组成等。TGF-β家族成员控制多种细胞功能，包括增殖、凋亡、分化、上皮-间充质转化（EMT）和迁移。TGF-β信号通路有助于调节重要的细胞活动，如细胞生长、分化、凋亡、运动、侵袭、细胞外基质产生、血管生成和免疫反应。

TGF-β信号通路组成

TGF-β 信号通路并非单一分子，而是由信号分子、受体蛋白、下游信号分子共同构成的 “通信团队”：

信号分子（配体）：

核心是 TGF-β 超家族，包含 TGF-β1/2/3、BMP（骨形态发生蛋白）、Activin 等，就像传递指令的 “信使”，能从细胞外发起信号；

受体蛋白：

分为 Ⅰ 型和 Ⅱ 型 Serine/Threonine 激酶受体（如 TβRⅠ、TβRⅡ），位于细胞膜上，是接收 “信使” 指令的 “接收器”，只有两者结合才能启动信号；

下游信号分子：

以 Smad 蛋白家族为主（如 R-Smad、Co-Smad、Ⅰ-Smad），相当于 “信号中转站”，接收受体传递的信号后，进入细胞核调控基因表达。

TGF-β信号转导机制

（一）经典路径

Smad 依赖通路的 “完整链路”：TGF-β 信号转导的核心通路，从信号启动到基因调控形成闭环，每一步都精准可控。

配体激活与受体组装：

细胞分泌的 TGF-β 前体需经过蛋白酶切割，释放出具有活性的成熟二聚体。活性 TGF-β 先与细胞膜表面的 Ⅱ 型受体（TβRII）特异性结合，TβRⅡ 的激酶结构域被激活后，会招募并磷酸化 Ⅰ 型受体（TβRⅠ）的 GS 结构域，形成稳定的 “TGF-β-TβRⅡ-TβRⅠ” 异四聚体复合物。

Smad 蛋白的级联激活：

磷酸化的 TβRⅠ 会选择性结合并磷酸化受体调控型 Smad（R-Smad），其中 TGF-β/Activin 通路主要激活 Smad2 和 Smad3，而 BMP 通路则激活 Smad1、Smad5 和 Smad8。激活后的 R-Smad 会从受体上解离，与共同介导型 Smad（Co-Smad，即 Smad4）形成异源三聚体，该复合物具备核转位能力。

核内基因调控：

Smad 复合物进入细胞核后，会通过其 MH1 结构域结合靶基因启动子或增强子区域的 Smad 结合元件（SBE，如 5'-CAGAC-3'），同时借助 MH2 结构域与其他转录共激活因子（如 p300/CBP）或共抑制因子（如 SnoN、Ski）相互作用，最终调控细胞周期、凋亡、分化相关基因的表达，实现对细胞功能的精准控制。

（二）非 Smad 依赖通路

信号转导的 “多元分支”：除了经典 Smad 通路，TGF-β 还能通过多种非 Smad 途径传递信号，应对不同生理需求，主要包括以下内容。

MAPK 信号通路：

TGF-β 可激活 Ras/Raf/MEK/ERK、JNK 和 p38 MAPK 三条子通路。例如，TβRI 激活后可通过衔接蛋白 TAK1（TGF-β 激活激酶 1）触发 JNK 和 p38 的磷酸化，进而调控 AP-1 等转录因子，参与细胞应激反应和凋亡过程；而 ERK 通路的激活则与细胞增殖和迁移密切相关，尤其在肿瘤微环境中发挥重要作用。

PI3K-AKT 信号通路：

TGF-β 通过激活磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K），促使其下游分子 AKT 磷酸化。活化的 AKT 不仅能抑制促凋亡蛋白 Bad 的活性，促进细胞存活，还能通过磷酸化 Smad3 的 linker 区域，调控 Smad 复合物的核转位效率，实现与经典通路的交叉对话。

Rho GTP 酶信号通路：

TGF-β 可通过调控 RhoA、Rac1 等 Rho GTP 酶的活性，影响细胞骨架的重组。例如，RhoA 的激活能促进肌动蛋白丝的聚合，增强细胞的收缩能力，在胚胎发育中的细胞迁移（如原肠胚形成）和组织损伤修复中的成纤维细胞收缩过程中至关重要。

TGF-β信号通路的功能

TGF-β 信号通路作为细胞关键信号系统，核心功能聚焦四方面：

胚胎发育调控：

通过 Smad 与 Rho GTP 酶通路协同，指导三胚层分化（如 TGF-β 促中胚层成肌 / 骨分化，BMP 诱导神经外胚层），调控细胞增殖迁移以参与心、肾、肺等器官原基形成，异常可致先天性疾病（如先心病）。

组织稳态维持：

以双向调控维持组织稳定：借 Smad3 通路抑上皮 / 免疫细胞过度增殖、诱导异常细胞凋亡，降低肿瘤风险；调控成纤维细胞合成 ECM 并抑制 MMP 降解，维持皮肤、血管等组织结构完整。

免疫应答调节：

维系免疫平衡：通过 Smad 通路抑 T/B 细胞活化增殖、减少炎症因子（如 IL-2、IFN-γ），避免自身损伤；激活 Foxp3 促初始 T 细胞分化为 Treg，形成免疫抑制环路，预防自身免疫病（如类风湿关节炎）。

损伤修复介导：

损伤后快速激活：经 PI3K-AKT 促修复细胞迁移，ERK 通路刺激增殖以填补缺口；后期 Smad3 通路促胶原沉积加速愈合（过度则致瘢痕），轻度肝 / 肾损伤时助功能代偿，过重则诱导纤维化。

在癌症中的研究进展

TGF-β 信号通路在癌症发生发展中呈 “双向作用”，其研究聚焦机制解析与靶向治疗，核心进展如下：

（一）经作用机制的阶段性突破典路径

早期抑癌向后期促癌的转变：癌症早期，通路通过 Smad3 激活 p21 等抑癌基因，抑制细胞增殖、诱导凋亡；随肿瘤进展，癌细胞通过下调 TβR 表达、突变 Smad4 或激活 PI3K-AKT 等非 Smad 通路，使通路 “重编程”，转而促进上皮 - 间质转化（EMT）、肿瘤血管生成及免疫抑制，加速转移。

肿瘤微环境调控新发现：通路可激活肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）分泌细胞外基质（ECM），构建利于肿瘤侵袭的微环境；同时抑制效应 T 细胞、自然杀伤细胞（NK 细胞）活性，介导肿瘤免疫逃逸，该机制为免疫联合治疗提供新靶点。

（二）靶向治疗的研究进展

小分子抑制剂开发：

针对 TβRⅠ 激酶活性的抑制剂（如 Galunisertib）已进入临床试验，可阻断通路异常激活，在晚期肝癌、胰腺癌中显示出抑制肿瘤进展的潜力；部分抑制剂还能逆转 EMT，增强化疗药物敏感性。

抗体药物与联合策略：

抗 TGF-β 配体抗体（如 Fresolimumab）可中和肿瘤微环境中高表达的 TGF-β，解除免疫抑制，目前正与 PD-1/PD-L1 抑制剂联合用于黑色素瘤、非小细胞肺癌，初步结果显示可提升免疫治疗应答率。

耐药机制与应对：

发现部分肿瘤通过激活 MAPK 通路代偿性抵抗 TGF-β 抑制剂，联合 MEK 抑制剂可逆转耐药；同时，针对 Smad4 突变肿瘤，开发 “绕开 Smad” 的非 Smad 通路抑制剂，为难治性癌症提供新方向。